在线客服

在线客服

online service
资讯动态

资讯动态

原发性前列腺癌通过外泌体中的PKM2促进肿瘤细胞向骨基质的转移
日期: 2019-10-15 17:39 浏览: 3831

图1.png


       肿瘤细胞释放细胞外囊泡驯化远端微环境,构建合适的转移生态位。这是目前较为清楚的肿瘤细胞外囊泡功能。9月23日,来自美国密歇根大学的研究人员在JEM上发表了一篇题为“Primary prostate cancer educates bone stroma through exosomal pyruvate kinase M2 to promote bone metastasis”的文章,介绍了原发性前列腺癌细胞外囊泡递送丙酮酸激酶M2(PKM2)到达骨髓靶细胞,PKM2以HIF-1α依赖性方式上调BMSC中的 CXCL12,从而增强了PCa的增殖、侵袭和骨转移,如图1所示。


图2.png

图1 肿瘤细胞外囊泡促进转移前生态位的形成及转移过程


       首先,研究人员使用差速离心的方法分离了C4-2B、PC3细胞系和前列腺癌患者、健康人血清的外泌体。外泌体粒径约60-150nm,在血清中的含量占比较高。通过电镜、NTA、WB检测表明,分离纯化的囊泡主要是外泌体。


图3.png

图2 外泌体分离鉴定


       接下来,研究人员将分离的外泌体心室注射到小鼠,前列腺癌细胞或患者来源的外泌体促进肿瘤转移,特别是骨转移,如图3所示。


图4.png

图3 PCa来源的外泌体促进小鼠骨组织中的肿瘤生长


       PCa来源的外泌体作用于骨基质细胞后,再用骨基质细胞培养上清处理PCa,结果表明外泌体处理的基质细胞培养上清促进肿瘤细胞的增殖和侵袭,如图4所示。


图5.png

图4 . PCa-exo 处理的骨髓基质细胞增强了PCa的增殖和侵袭能力


       原发性PCa或PCa转移患者血清来源的外泌体显示PKM2表达增加;外泌体处理的基质细胞中PKM2表达也增加,并且蛋白酶抑制剂处理不影响PKM2的表达,提示PKM2由外泌体转运而来,与转移相关,外泌体PKM2在PCa中的临床相关性,如图5所示。


图6.png

图5 PCa-exo传递PKM2蛋白到骨髓


PKM2通过外泌体传递,促进肿瘤转移,敲低PKM2,削弱了原代肿瘤细胞转移的能力;质谱检测和基因芯片结果显示,PCa-exo通过传递PKM2诱导基质细胞上调CXCL12的mRNA和蛋白,从而促进肿瘤生长。结果如图6所示。


图9.png

图6 PCa-exo通过传递PKM2到骨髓增强CXCL12表达


图10.png

图7 PCa-exo 中的PKM2以HIF-1α依赖性方式上调BMSC CXCL12


       我们确定了外泌体介导的PKM2从PCa到骨髓基质细胞的转移是一种新的机制,原发性肿瘤外泌体促进了转移前生态位的形成。PKM2以HIF-1α依赖性上调骨髓基质细胞 CXCL12,从而增强了PCa的播种和骨髓中的生长。此外,与健康男性相反,原发性PCa或PCa转移患者的血清来源外泌体显示出外泌体PKM2表达增加,并且与转移相关,提示外泌体PKM2在PCa中的临床相关性。靶向外泌体诱导的CXCL12信号轴减少了外泌体介导的骨转移。


       总之,初级PCa通过PCa-exo介导的PKM2向BMSCs的转移以及随后CXCL12的上调来驯化骨髓微环境,以创建转移前的生态位。这种新的机制表明外泌体PKM2作为生物标志物的潜力,并可作为PCa骨转移的潜在治疗靶点。