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案例与资料

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基于结构的虚拟筛选和分子动力学模拟从中药中筛选强效氯离子通道蛋白1抑制剂
日期: 2019-09-26 19:10 浏览: 198

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IF:2.2

研究思路:靶点结构分析,中药(TCM)数据库虚拟筛选,Top30 分子动力学模拟,Top6 hits 结合模式分析。

背景

胞内氯离子通道蛋白l  (CLICl)在多种恶性肿瘤中如肺癌、宫颈癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌、胃癌和胆囊癌中均有不同程度的高表达。有研究证实 CLICl 与恶性肿瘤的化学药物治疗和放射治疗的抵抗有明显的相关性。CLICl 有可能成为癌症诊断治疗和预后监测的肿瘤标记物或药物治疗、基因干预的靶分子,在临床实践中发挥作用。

目的

利用基于结构的虚拟筛选和分子动力学模拟的方法,TCM数据库中鉴定天然产物,作为有效的CLICl抑制剂。

方法

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TCM数据库过滤:类药性五原则、PAINS分析假阳性化合物(Lipinski rules of

five and PAINS assay)。

虚拟筛选:基于docking score 选择Top 5000的小分子,基于X-Score选择Top 500的小分子。

分子动力学模拟:选择Top 30的小分子。

潜在候选分子的结合模式分析:Top 6个小分子

研究成果

 

Top30的分子的动力学模型的RMSD图(IAA-94为已知抑制剂)中可以看出,从1 ns开始,整个体系已经基本平衡,RMSD稳定在0.5-2.0Å附近,说明这些模型都具有很高的稳定性和有效性。

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Top 30 hitsCLIC15 ns分子动力学模拟中的RMSD

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Top 30 hitsCLIC1结合位点在5 ns分子动力学模拟中的RMSD

 

采用MMPBSA方法计算Top 30 hits与CLIC1的结合能,发现Top 6 hits 具有更大的结合自由能,说明这它们可能是是潜在的CLIC1抑制剂。

 

对六种潜在候选小分子的结合模式进行分析,化合物16a)由疏水氨基酸组成,包括Cys-24IL-176Leu-221Ala-222Tyr-223。化合物22b)可与ASN-23Glu-225形成两个氢键,同时它还被疏水性氨基酸(Cys-24Leu-221Val-226)包围。化合物2014也可与残基ASN-23形成氢键(cd),他们被ser-16Gly-22cys-24thr-48phe-111ile-176leu-221ala-222Tyr-223val-226包围。范德华相互作用是化合物2 24 CLIC1 (cys-24 phe-26 phe-111 ala-222 tyr-223 val-226) 的疏水氨基酸结合的主要贡献 (ef) 。通过分析图中的六种配体蛋白结合模式,我们可以得出结论:氢键和范德华力在蛋白质和小分子相互作用中起着关键作用。所有这些结合模式的分析结果与结合能结果是一致的。因此,我们提出了6个中药化合物可作为进一步研究药物开发过程中的CLIC1蛋白潜在抑制剂。

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6种化合物与CLIC1结合模式图